Роль фолатов в организме
Фолаты необходимы для постоянного синтеза пуриновой и пиримидиновой нуклеиновых кислот – молекул, из которых строятся ДНК и РНК.
• ДНК хранит генетический код и должна копироваться при делении и воспроизведении клетки.
• Поэтому фолаты крайне важны во время деления клеток, особенно:
• до рождения ребенка, при формировании зародыша и плода,
• в раннем возрасте, когда клетки быстро растут.
Взаимодействие с другими циклами
Фолатный цикл взаимодействует с циклом метионина и с производством тетрагидробиоптерина (BH4).
• Цикл метионина необходим для метиляции ДНК, важной для контроля экспрессии генов.
• BH4 необходим для производства окиси азота (NO) – вещества, регулирующего кровоток, а также для синтеза нейротрансмиттеров:
• дофамина,
• серотонина,
• норэпинефрина (предшественника адреналина).
При производстве этих нейротрансмиттеров и NO тетрагидробиоптерин (BH4) превращается в дигидроптерин (BH2). Для рециркуляции BH2 обратно в BH4 необходимо преобразование 5-MTHF в THF.
Последствия недостаточности фолатов
Недостаток фолатов связывают с рядом нарушений:
• Анемия – так как клетки крови должны постоянно восполняться, нехватка фолатов ведет к недостатку красных кровяных клеток (эритроцитов).
• Во время беременности – дефицит фолатов вызывает дефекты нервной трубки плода, например, spina bifida (расщелина позвоночника).
ЦЕРЕБРАЛЬНАЯ ФОЛАТНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ – НЕДАВНО ОБНАРУЖЕННОЕ НАРУШЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ
Десять лет назад Ramaekers с коллегами описал новое нарушение нейроразвития, названное «церебральная фолатная недостаточность».
Они наблюдали 5 пациентов, которые развивались нормально до первых 4–6 месяцев жизни. В течение второй половины первого года жизни у этих пациентов отмечался регресс развития и нарастание неврологической симптоматики, включая:
• раздражительность,
• задержку психомоторного развития,
• атаксию,
• дискинезию,
• пирамидные нарушения,
• зрительные нарушения,
• эпилепсию.
Также у пациентов выявлялась приобретенная микроцефалия.
При этом было обнаружено, что уровень 5-MTHF оставался нормальным в сыворотке и эритроцитах, но был снижен в спинномозговой жидкости. Это нарушение получило название ЦФН – Церебральная Фолатная Недостаточность, чтобы подчеркнуть нехватку фолатов именно в центральной нервной системе (ЦНС).
ЦЕРЕБРАЛЬНЫЕ ПЕРЕНОСЧИКИ ФОЛАТОВ
Чтобы понять природу ЦФН, нужно учитывать, что ЦНС – это защищенная область организма. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) строго регулирует поступление веществ в мозг.
Для проникновения в ЦНС через ГЭБ активной форме фолатов 5-MTHF необходима помощь одного из двух специализированных переносчиков:
1. Фолатный рецептор 1 (FR1)
Основной переносчик – это фолатный рецептор 1 (FR1).
• 5-MTHF связывается с FR1 и вместе они пересекают ГЭБ.
• На базолатеральной стороне клетки 5-MTHF высвобождается в ЦНС, а FR1 возвращается назад за новой молекулой 5-MTHF.
• Этот процесс требует энергии и является АТФ-зависимым.
2. Восстановленные переносчики фолатов (RFC – reduced folate carrier)
Второй переносчик – RFC.
• RFC в меньшей степени связывает 5-MTHF, но лучше притягивает 5-formyltetrahydrofolate (фолиниевая кислота, лейковорин).
• RFC также отвечает за доставку 5-MTHF в нейроны, когда он уже попал в ЦНС.
Дополнительный путь
Если концентрация фолатов в крови достаточно высока, они могут проникать через ГЭБ даже без участия переносчиков.
ПРИЧИНЫ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ФОЛАТНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Группа Ramaekers проверила ген, кодирующий FR1, чтобы понять, может ли генетическая мутация быть причиной нарушения переноса 5-MTHF в ЦНС. Однако мутаций обнаружено не было.
В 2004 году Ramaekers и Blau расширили исследование до 20 пациентов, и вновь ни у одного не было мутаций в FR1. Тем не менее, у пациентов были выявлены нефункционирующие рецепторы FR1 в спинномозговой жидкости, что навело на гипотезу о существовании аутоантител, которые могут необратимо связываться с белком FR1 и нарушать его способность переносить фолаты.
В 2005 году Ramaekers с коллегами обнаружил блокирующие аутоантитела к FR1 в сыворотке у 25 из 28 детей с ЦФН. Эти антитела отсутствовали в контрольной группе детей того же возраста.
ЦФН и митохондриальные нарушения
В 2006 году был опубликован доклад, где ЦФН связали с болезнью митохондрий у ребенка с неполной формой синдрома Кеарнс–Сэера.
Дальнейшие исследования подтвердили связь между ЦФН и митохондриальными нарушениями, включая:
• недостаточность комплекса I,
• болезнь Альперса,
• гиперфункцию комплекса IV,
• а также ряд других митохондриальных патологий как у детей, так и у взрослых.
Важно, что в большинстве этих случаев аутоантитела к FR1 обнаружены не были. Это привело к предположению: недостаток АТФ при митохондриальной дисфункции может нарушать доставку 5-MTHF в ЦНС.
ЦФН И РАССТРОЙСТВА АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА
• Среди второй группы из 20 пациентов с ЦФН 7 детей имели расстройства аутистического спектра.
• В первой группе исследований, у 5 из 28 пациентов с FR1-аутоантителами был выявлен низкофункциональный аутизм с неврологическими проявлениями.
• Позднейшие исследования выявили еще больше случаев ЦФН у детей с идиопатическим аутизмом (аутизм неясного происхождения).
Эти данные позволяют предположить, что ранний низкофункциональный аутизм с неврологическими нарушениями может быть характерен для детей с сочетанием аутизма и ЦФН.
Интересно, что при синдроме Ретта (который также относят к РАС) были обнаружены низкие уровни 5-MTHF в спинномозговой жидкости.
Роль аутоантител и других факторов
• Только у немногих детей с ЦФН выявляли аутоантитела к FR1.
• У части детей с аутизмом и синдромом Ретта антитела также отсутствовали.
Это дало основание предположить, что существуют и другие механизмы ЦФН, помимо аутоантител. Одним из таких факторов может быть болезнь митохондрий.
Действительно:
• Болезнь митохондрий часто сопровождает ЦФН.
• Ее распространенность среди детей с идиопатическим аутизмом значительно выше, чем в общей популяции.
• Некоторые исследования связали митохондриальную дисфункцию с регрессивным типом аутизма у детей с ЦФН.
• Синдром Ретта также связывают с митохондриальными нарушениями.
Даже если у детей с идиопатическим аутизмом не диагностируется полноценная митохондриальная болезнь, у них может присутствовать частичная митохондриальная дисфункция, которая также способна способствовать развитию ЦФН.
